Роль различных форм витамина D в лечении пациентов с его дефицитом (клинический случай)

В настоящее время широко распространен дефицит витамина D. Данное состояние может маскироваться под проявления астении и оставаться недиагностированным. В силу различных причин многие пациенты занимаются самолечением, что продемонстрировано в описании клинического случая. Безопасность применения биологических добавок – заблуждение. В то же время применение адекватных индивидуально подобранных схем терапии способно в кратчайшие сроки ликвидировать и нивелировать как клинические, так и лабораторные проявления дефицита витамина D.

История изучения витамина-гормона D насчитывает не одно столетие. Некоторые важные вехи данного пути суммированы в табл. 1. Первое косвенное упоминание о действии этого вещества отмечено еще в 1650 г. Английский врач F. Glisson описал болезнь (он назвал ее рахитом), выявленную у детей, проживавших в графствах Дорсет и Сомерсет. С 1940 по 1970 г. была получена информация о влиянии витамина D на различные соматические заболевания, участии его в патогенезе некоторых из них, а также выявлена положительная динамика при его нормализации у пациентов. Благодаря исследованиям N. Morrison, с 1989 г. выделяют белок рецептора витамина D, устанавливают его аминокислотную последовательность и пространственную структуру, в результате становится более понятной многогранность влияний этого важного витамина. Выделяют витамин D-реагирующие элементы геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (VDRE), т. е. последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты, с которыми специфически связывается рецептор витамина D.

Важно отметить, что термин «витамин D» объединяет несколько соединений, близких по химической структуре (секостероиды). В настоящее время известны изоформы витамина D – D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , D6 , D7 [5], которые представлены следующими соединениями:

• витамин D₁ – так было названо вещество, открытое в 1913 г. E.V. McCollum и выделенное из жира печени трески, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1;
• витамин D₂ – эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях. Он представляет собой наряду с витамином D3 одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D;
• витамин D₃ – холекальциферол, образуется в эпидермисе кожи из 7-дегидрохолестерола (7-DHC, провитамин D);
• витамин D₄ – дигидротахистерол, или 22,23-дигидроэргокальциферол;
• витамин D₅ – ситокальциферол, который образуется из 7-дегидроситостерола;
• витамины D₆ и D₇.

Изоформы витамина D, за исключением витамина D₅ , обнаружены в естественных источниках питания – продуктах растительного и животного происхождения. Витамин D5 был синтезирован [1, 5, 6].

Известны основные пути метаболизма витамина D (рис. 1). Важную роль в его гидроксилировании из провитамина в активные формы, в том числе гормонально активные, играют различные виды гидроксилаз.

Важно учитывать, что активность образования витамина D3 напрямую зависит от ультрафиолетового индекса и находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи конкретного человека. Так, в эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D3 -связывающим белком (VDBP) и 70% его из кровотока поступает в печень. Другая, меньшая, его часть поступает в жировые клетки, где происходит образование депо витамина D3 [7]. В клетках Купфера печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450, 25-гидроксилазы, контролируемого геном (CYP3A4), холекальциферол и эргокальциферол гидроксилируются с образованием активного метаболита – 25(OH)D (25-гидроксивитамин D – кальцидиол). Согласно результатам современных исследований по изучению плейотропных эффектов витамина D3 , доказано, что в этой реакции задействованы изоферменты цитохрома P450: CYP2C 9 и CYP2D 6 [8]. Более 90% витамина D3 связано с VDBP, который, в свою очередь, связан с сывороточным альбумином. В настоящее время изучены 3 основных варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S). Они отличаются сродством к витамину D3 . Полиморфизм вышеперечисленных вариантов отличается у лиц разных народностей и этнической принадлежности. Мишенями активных метаболитов витамина D3 служат рецепторы витамина D3 (VDR), которые находятся более чем в 38 тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [9, 10]. В тканях-мишенях VDR функционируют как в ядрах клеток в качестве фактора, влияющего на транскрипцию (около 3% всего человеческого генома), так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности важнейших физико-химических и биохимических процессов в организме человека [11].

Учитывая неукоснительный рост интереса к витамину D и большое количество публикаций о нем не только в специализированной литературе, но и в средствах массовой информации, интернет-сообществах и блогах, зарегистрирован рост числа пациентов с гипервитаминозом D, а в ряде случаев и его токсическим влиянием, что обусловлено также доступностью высокодозовых форм.

Клинический случай

Пациентка А., 36 лет, обратилась в клинику с жалобами на слабость и усталость. Также пациентка выказывала крайнюю обеспокоенность и настороженность в плане развития остеопороза и ранней менопаузы. У бабушки по материнской линии в 67 лет – межвертельный перелом правой шейки бедра. После эндопротезирования случился повторный перелом. Далее психологические проблемы – амбулофобия, передвижение только на инвалидной коляске.

В табл. 2 систематизированы основные антропометрические показатели.

Анамнез. В 2018 г. при самообследовании (пациентка самостоятельно пыталась найти причину прибавки массы тела) выявлена недостаточность витамина D – 20 нг/мл.

Согласно Клиническим рекомендациям дефицита витамина D у взрослых [12], выделяют:

1. Дефицит витамина D, который определяется как концентрация 25(OH)D ​
2. Недостаточность – концентрация 25(OH)D от 20 до 30 нг/мл (50–75 нмоль/л).
3. Адекватными считают показатели в диапазоне 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л).
4. Рекомендуемые целевые значения 25(OH)D при коррекции дефицита витамина D – 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л).

По совету знакомых пациентка самостоятельно начала принимать биологически активную добавку к пище (БАД) с дозой витамина D 20 000 ЕД, точное название и полный состав не помнит. Через 1 мес пациентка обратилась в поликлинику с жалобами на боли в правом подреберье, слабость, сонливость, упадок сил. При обследовании выявлено:

• аланинаминотрансфераза – 69 ед. (норма – до 35 ед.);
• аспартатаминотрансфераза – 62 ед. (до 32 ед.);
• γ-глутамилтранспептидаза – 56 ед. (до 38 ед.);
• 25OHD3 –123 нг/мл.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено следующее:

• диффузная неоднородность ткани печени и некоторая бледность печеночной архитектоники;
• незначительное ослабление ультразвуковой волны;
• повышенная эхогенность печени («яркая печень»);
• нечеткость сосудистого рисунка, незначительное снижение визуализации печеночных сосудов и диафрагмы;
• увеличение размеров печени;
• дистальное затухание эхосигнала.

Изменения локализовались в правой и левой долях печени. Данная картина более характерна для стеатоза.

Отменен прием БАД, проведен комплекс дезинтоксикационных лечебных мероприятий. Через 3 мес отмечена положительная динамика – нормализация показателей аланини аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, а 25OHD3 – 98 нг/мл.

К сожалению, с доступностью медицинской и псевдомедицинской информации растет число пациентов, занимающихся самолечением. Использование как зарегистрированных, так и не зарегистрированных в России БАД способствует росту числа пациентов с различными токсическими проявлениями.

Согласно современным требованиям к лекарственным препаратам, их состав, внедрение в клиническую практику, действие и т. д. четко регламентируются следующими нормативными документами:

• Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»;
• ГОСТ Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» Good Clinical Practice (GCP);
• приказом Минздрава России 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики»;
• ГОСТ 33044–2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (Principles of good laboratory practice);
• ГОСТ Р 52249–2009 «Правила производства и контроль качества лекарственных средств» (Good manufacturing practices, GMP);
• приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»;
• нормативные правовые акты Евразийского экономического союза и др.

В отношении БАД действуют регламентирующие документы, идентичные требованиям к продуктам питания, что, с одной стороны, упрощает регистрацию новых форм, а с другой, что более значимо и важно, позволяет выпускать на рынок средства с не до конца изученными:

• механизмами действия;
• лекарственными взаимодействиями;
• дозированием при основных патологиях;
• побочными и нежелательными эффектами и др.

Документы, регламентирующие БАД:

• технический регламент Таможенного союза Р ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции»;
• технический регламент ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки»;
• СанПиН 2.3.2.1290–03 «Гигиенические требования к организации производства и оборота биологически активных добавок к пище (БАД)» (утратили силу с 01.01.2021, в настоящее время оборот БАД регулируют технические регламенты, см. выше);
• СанПиН 2.3.2.1293–03 «Гигиенические требования по применению пищевых добавок» (утратили силу с 01.01.2021, в настоящее время оборот БАД регулируют технические регламенты, см. выше);
• СанПиН 2.3.2.1078–01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов».

По количеству регламентирующих документов и требований производство лекарственных средств находится на 2-м месте после гражданской авиации, что обеспечивает более высокое качество лекарственных препаратов по сравнению с БАД (рис. 2).

Таким образом, в целом законодательное регулирование обращения БАД менее строгое, чем в отношении лекарственных препаратов (табл. 3).

Доступность незарегистрированных БАД увеличивает вероятность развития неблагоприятных явлений. Тем более что это самолечение, без четкого подбора индивидуализированной дозы.

При обследовании у пациентки А. выявлена лишь недостаточность витамина D – 20 нг/мл. По основным показателям здоровья пациентка А. соматически здорова. Однако у нее определили избыточную массу тела и отягощенную наследственность:

• остеопороз (бабушка по материнской линии);
• сахарный диабет и артериальная гипертензия (у отца сахарный диабет 2-го типа с 69 лет, артериальная гипертензия – кризовое течение с 63 лет, острое нарушение мозгового кровообращения в 68 лет);
• тяжелый климактерический синдром (материнская линия – ранняя менопауза с 43 лет, заместительная гормональная терапия не применялась).

Учитывали следующие факторы:

• негативный опыт самолечения;
• образ жизни – учитель русского языка и литературы в школе и репетитор [среднее время пребывания на улице от 15 (в будние дни – в период пандемии и самоизоляции) до 180 мин в день];
• по пищевым предпочтениям, отсутствие систематического употребления продуктов, богатых витамином D;
• избыточная масса тела;
• другие неучтенные факторы.

Пациентке назначен лекарственный препарат холекальциферол [витамин D3 Аквадетрим® (Medana Фарма АО, Польша, рег. удостоверение П N 014088/01)] 500 МЕ в дозе 1500 ЕД во время еды.

Согласно международным клиническим рекомендациям, а также результатам ряда исследований, доказано, что для поддержания оптимальных уровней витамина D в крови >30 нг/мл требуется ежедневный прием активных форм витамина D >1500–2000 МЕ/сут, а при ожирении и нарушении его метаболизма – >6000–8000 МЕ/сут [13–19]. При расчете показателя «доза–эффект», предложенного группой исследователей во главе с R.P. Heaney, установлено, что прием 400 МЕ способствует повышению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на 4 нг/мл (10 нмоль/л) в нижнем диапазоне исходной концентрации 25(OH)D и на 2,4 нг/мл (6 нмоль/л) в верхнем диапазоне [20].

Пациентке А. назначена водорастворимая фармацевтическая форма витамина D (рис. 3), которая обладает следующими преимуществами.

• В 1 капле водного раствора содержится более точная по сравнению с БАД доза витамина D [22].
• Поступает в организм в готовой для всасывания форме – холекальциферол [22] (рис. 1).
• Мицеллярная форма обеспечивает хорошую степень всасывания витамина D независимо от состава пищевого рациона (пациентка придерживается пищевых рекомендаций для снижения массы тела), состояния печени (у пациентки метаболическая жировая болезнь печени) и синтеза желчных кислот [21–23].

Лекарственный препарат Аквадетрим® – водорастворимая фармацевтическая форма холекальциферола (витамина D 3). В состав 1 мл раствора (30 капель) входит 15 000 ME активного вещества (таким образом, в 1 капле – 500 МЕ, что позволяет индивидуализированно дозировать препарат исходя из лабораторных данных конкретного пациента). Важно отметить, что в составе препарата витамин D 3 переводится в водную фазу (см. рис. 3) за счет мицеллообразования с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора глицерилрицинолеатмакрогола (субстанция Cremophor®EL, далее – Кремофор). Кремофор – полиэтоксилированная форма касторового масла. Ее синтезируют из смеси касторового масла с окисью этилена. Очень важно молярное соотношение касторового масла и окиси этилена, оно должно соответствовать 1:35. В водных растворах данный эмульгатор способен стабилизировать, переводя в мицеллообразную форму, не только витамин D, но и другие жирорастворимые витамины. К ним относятся витамины A, E и K. Основные компоненты данного эмульгатора – полиэтиленгликоль глицерилрицинолеатные эфиры. Совместно с эфирами жирных кислот и полиэтиленгликолем полиэтиленгликоль глицерин рицинолеат образует гидрофобный «хвост» эмульгатора (см. рис. 3). Меньшая гидрофильная «головка» состоит из свободных полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина. Критическая концентрация мицеллообразования Кремофора составляет 0,02%, т. е. для образования мицелл необходимо предельно малое количество эмульгатора (0,02% массы раствора). Гидрофильно-липофильный баланс находится между 12 и 14, что указывает на высокую способность к диспергированию липофильных веществ, а также витамина D.

Важно отметить, что Кремофор можно смешивать (в любых соотношениях) со следующими веществами:

• олеиновой кислотой;
• касторовым маслом;
• додециловыми жирными спиртами;
• стеариновой кислотой;
• октадециловыми жирными спиртами;
• другими жирорастворимыми веществами.

В случае когда доля эмульгатора снижается до концентрации 5–10% не растворимого в воде вещества, создаются благоприятные условия для мицеллообразования. Это свойство активно используется для создания фармацевтических препаратов на основе жирорастворимых витаминов (в том числе витамина D) в водных растворах не только для приема внутрь, но и местного применения [24], в частности при производстве лекарственного препарата Аквадетрим® [Medana Фарма АО (Польша), рег. удостоверение П N 014088/01].

Преимущественным отличием мицеллированной формы от других фармакологических разновидностей витамина D3 считают физиологичность в его усвоении. Так, метаболизм витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). Это крайне важное свойство расширяет возможности применения препарата. У пожилых, пациентов с муковисцидозом, холестазом, ожирением и другими нарушениями, в том числе с патологией печени [стеатогепатоз, гепатоз, гепатит и др. (выявлено у пациентки А.)] или при соблюдении определенных диет, секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает степень и качество усвоения витамина D (в том числе из масляных растворов), а также из других жирорастворимых витаминов. Таким образом, снижается (а в ряде случаев отсутствует) эффективность терапии.

При применении витамина D необходимо не только контролировать уровень 25OHD3 , но и следить за показателями кальция и креатинина в сыворотке крови. При превышении уровня кальция на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой – 9–11 мг/100 мл (2250–2750 мкмоль/л) либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л, прием препарата немедленно прекращают [12]. Таким образом, целесообразно создание групп диспансерного наблюдения за пациентами, получающими активные формы витаминов, в частности витамина D. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке крови с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг [12].

На фоне терапии пациентка отметила регресс жалоб. При лабораторном исследовании определили нормализацию 25OHD3 через 1 мес до 36 нг/мл. Изменений уровней кальция (общего, ионизированного и кальциурии), а также креатинина не выявлено. При ультразвуковом исследовании почек и печени патологических изменений не отмечено. При антропометрии выявлено снижение массы тела на 1,6 кг и основных объемов (талии и бедер) на 5 см. Пациентка продолжила прием препарата. Учитывая летние месяцы и пребывание пациентки на даче, проведена индивидуальная коррекция дозы в сторону уменьшения, но с ежеквартальным контролем показателей.

Заключение

При кажущейся безобидности БАД их необоснованное применение приводит к развитию серьезных побочных явлений, включая токсическое воздействие. При назначении лечебных доз витамина D целесообразно диспансерное наблюдение за пациентами с динамической оценкой не только уровня 25OHD3 , но и общего и ионизированного кальция, а также креатинина

Мицеллированная (водорастворимая) форма витамина D Аквадетрим® обеспечивает хорошую степень всасывания с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.

Авторы публикации

Доскина Елена Валерьевна к. м. н., доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО