Значение витамина Д в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

ЗНАЧЕНИЕ ВИТАМИНА D В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1-Поворознюк В.В., 2-Снежицкий В.А., 2-Янковская Л.В., 3-Майлян Э.А., 3-Резниченко Н.А., 3-Майлян Д.Э.

1-Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины,
2-Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь,
3-Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк

В статье представлен обзор новейших литературных данных эпидемиологических, клинических, экспериментальных исследований, приведены результаты метаанализов, подтверждающих связь витамина Д с повышенным риском развития артериальной гипертензии, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома, а также их более тяжелым течением и развитием осложнений на фоне дефицита витамина Д в организме. Освещены результаты отдельных исследований, посвященных оценке эффективности приема препаратов витамина Д для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Данный обзор предназначен для повышения осведомленности врачей о возможных негативных последствиях дефицита витамина Д и указывает на более широкое использование методов контроля статуса витамина Д и его коррекции.
Ключевые слова: витамин D, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, атеросклероз.

Результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия витамина D (VD), подчеркивают его ключевую роль в регуляции обмена кальция и фосфора, обеспечении здорового метаболизма костной ткани. Однако биологическая роль VD не ограничивается только регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий существенно расширили наши представления о роли данного витамина в организме человека [3]. Установлено, что активная форма VD – 1,25(ОН)2D – участвует в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ангиогенеза, подавляет опухолевой рост. Результаты многочисленных исследований указывают на важную роль VD и в обеспечении функции иммунной системы, вследствие чего его дефицит является одним из факторов развития иммуноопосредованных заболеваний – иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии. Доказано протективное значение VD в отношении развития метаболического синдрома, эндокринных нарушений, в том числе сахарного диабета I и II типов. В последние годы появляется все больше доказательств участия VD и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

CCЗ включают широкий спектр болезней сердца и кровеносных сосудов, представляя собой ведущую причину смертности и инвалидизации во всем мире. Основные факторы риска CCЗ – неправильное питание, физическая инертность, употребление табака и алкоголя, психоэмоциональные нагрузки, а по последним данным одним из факторов риска является дефицит VD.

Ассоциации дефицита витамина D с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Еще в 20-е годы прошлого столетия при анализе показателей смертности от CCЗ в Великобритании Wolff L. и White P.D. обратили внимание на то, что летальность от «артериосклеротических заболеваний сердца» в середине зимы на 50% выше, чем в летние месяцы. В последующем аналогичные ассоциации были установлены и в других исследованиях. Так, Geoffrew Rose [30], проанализировав сезонные колебания смертности от инфаркта миокарда в течение 1950-1962 гг., показал, что данные показатели в июне стабильно на 20-70% ниже, чем в декабре. На основании анализа собственных данных и результатов, полученных другими исследователями, ученый сделал вывод о возможном влиянии температурного фактора на тяжесть течения инфаркта миокарда в зимнее время, общего и местного переохлаждения, изменений в рационе питания, снижения физической активности и повышения употребления алкоголя. По его мнению, это способствует нарушениям липидного обмена, повышению артериального давления (АД) и в конечном итоге приводит к ухудшению прогноза при CCЗ.

Несколько позже появились работы, свидетельствующие о наличии линейной зависимости между показателями сердечно-сосудистой заболеваемости, летальности от инфаркта миокарда и географической широтой. А проведенные эпидемиологические и клинические наблюдения позволили сделать предположения, что именно низкий витамин-D-статус может быть одним из факторов, определяющих географические и сезонные колебания заболеваний сердца и сосудов. Кроме того, появились работы, свидетельствующие о том, что дефицит VD ассоциирован с развитием изменений в состоянии здоровья, которые способствуют формированию сердечно-сосудистой патологии. Так, Martins D. и соавт. [25] изучили связь между сывороточными уровнями 25(ОН)D и наличием факторов риска CCЗ среди взрослого населения США. Были отобраны 7186 мужчин и 7902 женщины в возрасте 20 лет и старше. Проведенные исследования показали, что низкие уровни 25(ОН) D сочетались с существенным (P<0,001) увеличением показателей отношения шансов (ОШ) развития артериальной гипертензии (АГ) (ОШ относительный риск (OR)=1,30), сахарного диабета (OR=1,98), ожирения (OR=2,29) и повышения уровня триглицеридов в сыворотке крови (OR=1,47). Таким образом, авторы сделали заключение, что снижение концентраций 25(ОН)D в сыворотке крови ассоциировано с важными факторами риска сердечно-сосудистой патологии у взрослого населения США.

В дальнейшем одна за другой стали появляться публикации, подтверждающие наличие непосредственных ассоциаций между значениями витамина D и частотой CCЗ. Kendrick J. и соавт. [19] изучили связь между концентрациями сывороточного 25(ОН) D и распространенностью стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта среди 16603 мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше. Из общей группы обследованных была выделена подгруппа из 1308 пациентов Обзоры Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 2, 2015 г. 7 Обзоры (7,9%), которая имела вышеуказанную патологию. Как оказалось, среди данных лиц значения 25(ОН)D в пределах до 20 нг/мл регистрировались значительно чаще, чем среди остальных (29,3% по сравнению с 21,4%, Р<0,0001). Причем выявленный повышенный риск развития CCЗ (OR=1,20) при низких значениях 25(ОН)D не зависел от ряда других факторов: возраста, пола, национальности, сезона обследования, физической активности, индекса массы тела, курения, АГ, диабета, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, хронических заболеваний почек. На основании этого Kendrick J. и соавт. сделали вывод о наличии сильной и независимой связи между дефицитом 25(OH)D и распространенностью CCЗ в большой репрезентативной выборке взрослого населения США.

Sun Q. и соавт. [32] провели собственное исследование и выполнили мета-анализ имеющихся данных об ассоциациях сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) с риском развития инсульта. Собственное исследование включало обследование 464 женщин, перенесших ишемический инсульт, и такое же количество здоровых лиц. Многофакторный статистический анализ полученных данных, выполненный с поправкой на особенности образа жизни и рациона питания, позволил установить влияние показателей 25(OH)D на частоту развития ишемического инсульта у женщин: низкие уровни 25(OH)D были связаны с повышенным риском развития заболевания (OR=1,49; P=0,04). Выявив данную закономерность, авторы совместно со своими результатами обобщили также данные шести других когортных исследований. Число случаев инсульта в данных работах колебалось от 42 до 293. Всего с учетом собственных пациентов для анализа были доступны результаты изучения 1214 случаев инсульта, которые и включили в мета-анализ. Проведение статистической обработки объединенных данных позволило подтвердить свои собственные результаты – уровни в сыворотке крови 25(OH)D ≤31 нмоль/л определяли повышенный риск развития ишемического инсульта (OR=1,52; P<0,05).

Несколько позднее Chaudhuri J.R. и соавт. [10] исследовали связь дефицита 25(ОН)D с риском развития не только ишемического инсульта, но и отдельных его типов. В течение 2011-2012 гг. в клинике Yashoda индийского штата Andhra Pradesh были отобраны 250 пациентов с ишемическим инсультом в возрасте 26-89 лет. Контрольную группу составили 250 здоровых добровольцев аналогичного возраста, пола и проживающих в той же местности. Комплексное обследование участников эксперимента включало определение хемилюминесцентным методом уровня 25(OH)D в сыворотке крови. При сравнительной оценке его уровней в группах было исключено влияние сезонного фактора. Полученные результаты исследования показали, что среди пациентов, перенесших инсульт, гипертония регистрировалась значительно чаще, чем в контрольной группе (57,6% против 26,6%; Р<0,0001). Частота обнаружения дефицита 25(OH)D (<20,0 нг/мл) среди пациентов также была выше (48,8% против 31,6% в контрольной группе, P=0,0001). Причем пациенты отличались и более частой выявляемостью концентраций 25(OH)D в пределах до 10 нг/мл (22,8% против 12,0%, Р=0,02). Анализ концентраций витамина D в зависимости от патогенетического типа инсульта показал, что чаще всего значения 25(OH)D <20,0 нг/мл выявлялись при атеротромботическом инсульте (в 54,9% случаев), причиной которого является атеросклероз крупных церебральных артерий, и кардиоэмболическом инсульте (54,0% случаев), который развивается при полной или частичной закупорке эмболом артерии мозга. Таким образом, индийские ученые обнаружили, что дефицит 25(ОН)D имеет независимую ассоциацию с повышенным риском развития ишемического инсульта (OR=1,6; 95% CI 1,2-2,8). Причем в наибольшей степени данная ассоциация проявляет себя при атеротромботическом (OR=2,4; 95% CI 1,6-3,5) и кардиоэмболическом его типах (OR=2,0; 95% CI 1,0-3,2).

Витамин D и артериальная гипертензия

Большое количество работ было выполнено с целью выяснения роли витамин-D-статуса в развитии АГ. Carbone F. и соавт. [9] провели мета-анализ 32 наиболее обстоятельных исследований, опубликованных с 2007 по 2013 гг. и посвященных изучению ассоциаций между уровнями 25(OH)D и риском развития АГ. Объектом исследования методом случай-контроль в подавляющем большинстве работ были взрослые лица разного возраста, которые делились на 2 группы – здоровые и пациенты с АГ. Общее количество обследованных составило 145486 (от 219 до 34874 в одном исследовании). 13 исследований было проведено в США, 3 – в Китае, 2 – в Нидерландах и по одному в Германии, Великобритании, Франции, Финляндии, Испании, Италии, Швеции, Дании, Норвегии, Южной Корее, Израиле, Австралии, Пуэрто-Рико. В качестве примера можно привести результаты одной из работ, включенных в мета-анализ. Исследование выполнялось в США [7]. Были обследованы 2722 лица в возрасте 18 лет и старше, из которых 24% имели АГ. Все участники эксперимента были разделены на 4 группы со значениями 25(ОН)D ≥ 40 нг/мл (1 группа), 30-39 нг/мл (2 группа), 15-29 нг/мл (3 группа) и

Следует отметить, что в подавляющем большинстве исследований, включенных в мета-анализ, а именно в 25 из 32, была установлена четкая взаимосвязь – низкие значения 25(OH)D ассоциировались с повышенным риском развития АГ. Однако в остальных 7 исследованиях все-таки данной закономерности не установлено. Не удалось выявить влияния концентраций 25(OH)D на показатели заболеваемости авторам двух работ, выполненных в Китае, и по одной – в США, Нидерландах, Дании, Франции, Пуэрто-Рико.

Определенный интерес вызывают исследования, целью которых явилось изучение эффективности приема препаратов витамина D для профилактики и лечения АГ. Важные данные получили американские ученые во главе с John Forman [14]. Они провели проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 283 здоровых чернокожих жителей США, средний возраст которых составил 51 год. Все участники эксперимента были распределены в 4 группы. Контрольная первая группа получала плацебо. В остальных трех группах назначали холекальциферол: 2-й, 3-й и 4-й – соответственно, в дозе 1000, 2000 и 4000 МЕ/сутки. В начале исследования, а также через 3 и 6 месяцев им производилось измерение систолического и диастолического давления. Изменений в показателях диастолическо- 8 Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 2, 2015 г. го давления не установлено. Однако систолическое давление в динамике наблюдения достоверно менялось (Р=0,04). На 3-й месяц наблюдения в 1-й группе был отмечен прирост систолического давления на 1,7 мм рт.ст., тогда как во 2-й группе у обследуемых давление снизилось на 0,66 мм рт.ст., в 3-й и 4-й – на 3,4 и 4,0 мм рт.ст., соответственно. Таким образом, была выявлена закономерность – чем выше доза приема препарата витамина D, тем ниже показатели систолического давления. Кроме того, показатели АД имели обратную линейную корреляцию и с уровнями сывороточного 25(OH)D (Р<0,05).

Аналогичные исследования проводились не только на здоровых лицах, но и в группах пациентов с АГ. Так, в Пекине (Китай) провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование пациентов с АГ I-II степени тяжести [11]. Всем пациентам была назначена терапия препаратом нифедипин в дозе 30 мг/сут. Кроме того, половина из них получали препарат VD (n=63, 2000 ME/сутки), остальные (n=63) – плацебо. Амбулаторный мониторинг АД проводили трехкратно – в начале исследования, а также на 3-й и 6-й месяц наблюдения. По показателям безопасности и переносимости препаратов различий между двумя группами не установлено. Вместе с тем, в группе пациентов, принимающих VD, произошло значительное увеличение средних уровней в сыворотке крови 25(ОН)D: от значений 19,4±11,6 нг/мл в начале наблюдения до 34,1±12,2 нг/мл на 6 месяц (Р<0,001). Кроме того, в группе, где обследуемые получали нифедипин, по сравнению с группой плацебо через 6 месяцев мониторинга отмечено существенное (Р<0,001) снижение показателей АД: систолического на 6,2 мм рт. ст. и диастолического – на 4,2 мм рт.ст. Исходя из полученных данных, китайские ученые сделали вывод о том, что назначение препаратов витамина D приводит к снижению АД и может быть использовано в качестве адъювантной терапии для пациентов, страдающих АГ I-II степени.

Данные проспективного когортного одноцентрового исследования по снижению как систолического, так и диастолического АД, улучшению суточного профиля АД были получены при добавлении холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сутки в течение 3 месяцев к гипотензивной терапии у женщин, находящихся в раннем постменопаузальном периоде. При этом уровень 25(ОН)D плазмы крови был корреляционно взаимосвязан с рядом значимых показателей суточного мониторирования АД [3].

Сделанные в двух вышеуказанных работах выводы подтверждаются результатами и других исследователей. Вместе с тем, следует отметить, что в отдельных работах аналогичного регулирующего действия витамина D на АД не обнаружено. Так, в 40 клинических центрах США в течение 1993-1998 гг. были обследованы 36282 женщины в постменопаузальном возрасте – от 50 до 79 лет [24]. Целью большого проспективного 7-летнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было изучение влияния препаратов кальция и витамина D на АД. Проведенное исследование показало, что пероральный прием элементарного кальция в дозе 1000 мг/сутки совместно с витамином D3 по 400 МЕ ежедневно не снижает АД и не уменьшает риск развития АГ в течение 7 лет наблюдения.

Однако полученный результат можно объяснить влиянием целого ряда факторов. К ним можно отнести различия в дизайне исследований, географическую широту проживания отобранных в эксперименты лиц, возраст, особенности питания, физическую активность, национальную и расовую принадлежность. Большое значение может иметь то, каким образом в организм человека поступает витамин D – с пищевыми продуктами или в виде препаратов, насколько интенсивно происходит образование витамина в кожных покровах под воздействием солнечных лучей.

Несмотря на ряд крупномасштабных исследований, ни в одной работе не был проведен анализ возможного влияния на конечный результат особенностей образования гормональной формы витамина D – 1,25(OH)2D и степени абсорбции кальция. А ведь эти процессы зависят не только от возраста, пола, национальности, но и от наличия хронических заболеваний печени, почек, кишечника и т.д. Большое значение могут иметь гормональные особенности пациентов, изменения уровней таких гормонов, как паратгормон, тироксин, трийодтиронин, эстрогены, гормон роста, тестостерон, пролактин. Кроме того, интенсивность синтеза гормональной формы витамина D и реализация ее эффектов зависят от функциональных показателей транспортных белков (DBP, альбумин), ферментов (25-гидроксилаза, 24-гидроксилаза, 1-α-гидроксилаза), рецептора витамина D (VDR), FGF23 и т.д., нарушения которых могут сопровождаться проявлениями дефицита VD даже при достаточном его поступлении в организм и/или при нормальных концентрациях 25(OH) D в сыворотке крови. Наряду с вышеизложенным, возможно, основным объяснением причины противоречивости результатов в проведенных исследованиях является то, что к настоящему времени мы не имеем четкого и полноценного понимания механизмов, посредством которых VD обеспечивает регулирующую роль на артериальное давление в частности и на сердечно-сосудистую систему (ССС) в целом. Эти же пробелы в наших знаниях до сих пор не дают возможности уверенно использовать препараты витамина D для профилактики и лечения ССЗ.

Известные к настоящему времени основные механизмы влияния витамина D на функционирование ССС представлены на рисунке 1. Причем пути воздействия витамина на ССС могут быть как прямыми, так и опосредованными. Предположение о непосредственном участии витамина D в регуляции ССС было сделано, исходя из открытия того факта, что VDR Обзоры Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 2, 2015 г. 9 Обзоры экспрессируется в клетках всей сосудистой системы. Кроме того, многие типы клеток, в том числе гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и кардиомиоциты, способны производить фермент 1-α-гидроксилазу. Благодаря этому ферменту происходит внутриклеточное преобразование 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D – природный лиганд VDR. Таким образом, клетки ССС способны обеспечивать метаболизм витамина D, производить активную форму витамина D для собственных регуляторных механизмов. Благодаря свои прямым эффектам, 1,25(ОН)2D, как было показано во многих исследованиях, регулирует ренин-ангиотензиновую систему, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает интенсивность процессов коагуляции. Кроме того, эффекты витамина D могут быть опосредованы его участием в регуляции кальциевого и фосфорного гомеостаза, иммунного/воспалительного ответа, углеводного баланса, нарушения в которых, без сомнения, играют важную роль в патогенезе широкого перечня кардиоваскулярных расстройств.

Наиболее важной функцией витамина считается его роль в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая обеспечивает контроль АД, электролитного и водного баланса. Первым важным компонентом этой системы является ренин – протеолитический фермент, который вырабатывается юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков, откуда поступает в кровь и лимфу. Ренин действует на ангиотензиноген и способствует образованию ангиотензина I, который в свою очередь под воздействием ферментативных процессов превращается в активный гормон ангиотензин II. Именно ангиотензин II через соответствующие рецепторы реализует свои свойства как вазоконстриктор. Он является мощным прессорным фактором, сужая артериолы и увеличивая общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция, которая развивается во всех тканях, включая почки, сопровождается увеличением частоты и силы сердечных сокращений. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечника, который является наиболее важным регулятором K+ и Na+ баланса, посредством чего играет важную роль в контроле объёма жидкости.

Огромное значение в расширении наших знаний об участии витамина D в регуляции ССС явилось открытие его способности подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков. Решающая роль в установлении и изучении данного свойства витамина D принадлежит американскому ученому Yan Chun Li [23]. В 1998 г. он был принят на работу на кафедру медицины Университета г.Чикаго, где продолжил ряд своих экспериментов с использованием чистой линии мутантных мышей, нокаутных по VDR. Наряду с изучением классической роли VDR в обеспечении кальциевого гомеостаза, развития вторичного гиперпаратиреоза и рахита было обращено внимание и на другие последствия отсутствия VDR для организма мышей. Летом 1999 г. Li Y.C. случайно обнаружил, что подстилка у VDR-/- мышей была очень мокрой. Это означало, что они мочились намного больше, чем обычные мыши, содержащиеся в тех же условиях. Озадаченный этим наблюдением, он сделал несколько предположений и решил исследовать экспрессию ренина у мышей мутантной линии. Проведенные исследования позволили выявить удивительный факт: все нокаутные по VDR мыши показывали повышенную экспрессию ренина в тканях, причем его уровень был в несколько раз выше, чем у мышей контрольной группы.

Дальнейшие эксперименты на мышах и в культурах тканей позволили Yan Chun Li получить более детальную информацию. Так, он выяснил, что увеличение экспрессии ренина у VDR-/- мышей вызывало повышение более чем в 2,5 раза сывороточных уровней ангиотензина II. Это сопровождалось значительным ростом как систолического, так и диастолического давления (более чем на 20 мм рт. ст.) и развитием гипертрофии сердца. Кроме того, VDR-/-мыши поглощали в два раза больше воды и, следовательно, выделяли примерно в два раза больше мочи. Причем уровень глюкозы в сыворотке крови оставался в пределах референтных значений, что свидетельствовало о реализации эффектов ангиотензина II при отсутствии нарушений углеводного обмена. Аналогично потреблению и выведению воды увеличивалась как абсорбция, так и экскреция Na и K, при этом их концентрации в крови оставались на нормальных уровнях. Это тоже было обусловлено ростом синтеза ангиотензина II.

Для подтверждения роли витамина D в регуляции ренина экспериментальным мышам был назначен 1,25(ОН)2D3 по 30 нмоль ежедневно. В результате этого уже спустя 2 дня после двух доз 1,25(OH)2D3 экспрессия в почках мРНК ренина снизилась на 35%, а после пяти доз – на 50%. Это явилось дополнительным доказательством того, что именно витамин D осуществляет отрицательное регулирующее воздействие на продукцию ренина в естественных условиях. Кроме того, в экспериментах в культурах тканей Yan Chun Li выявил, что действие витамина D на продукцию ренина опосредовано VDR и не зависит от изменений концентраций кальция, фосфора или паратиреоидного гормона. Более того, оказалось, что ген ренина в промоторной области имеет витамин-D-чувствительный элемент, посредством которого витамин D оказывает непосредственное регулирующее воздействие на его транскрипцию и производство ренина.

После публикации Yan Chun Li результатов собственных исследований роль витамина D в ингибиции продукции ренина была в последующем подтверждена рядом других экспериментальных работ, эпидемиологическими и клиническими наблюдениями. Это открытие послужило молекулярной основой нашего понимания того, каким образом дефицит VD способствует увеличению риска кардиоваскулярных заболеваний человека.

Кроме важного значения витамина D как непосредственного регулятора ренина, в последнее время обсуждаются и другие возможные механизмы участия витамина в формировании сердечно-сосудистой патологии. Известно, что VDR экспрессируются практически во всех тканях организма человека. Как отмечалось выше, не являются исключением и клетки эндотелия, гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. Благодаря этому VD оказывает непосредственное регулирующее воздействие на происходящие в них ферментативные процессы, что в конечном итоге направлено на поддержание нормальных физиологических функций клеток и тканей CCC. В экспериментах in vitro установлено, что активация VDR индуцирует продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и повышает их функциональные свойства. Кроме того, витамин D участвует в регуляции пролиферации, миграции и минерализации гладкомышечных клеток сосудов [9]. Наряду с этим, хорошо известным фактом является то, что дефицит VD сопровождается разви- 10 Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 2, 2015 г. тием вторичного гиперпаратиреоза. В связи с вышеизложенным, недостаточность витамина D может вызывать нарушения функциональных свойств сосудов, сердца и способствовать развитию кальцификатов.

Следует отметить, что связь между дефицитом VD и CCЗ установлена и для женщин в постменопаузальный период [28]. Причем одним из механизмов влияния витамина на функцию ССС у женщин является его участие в синтезе эстрадиола, роль которого в регуляции миокардиоцитов и эндотелиальных клеток осуществляется через присутствующие в них эстрогеновые рецепторы [15].

Другой механизм влияния витамина D на риск сердечно-сосудистых заболеваний может быть опосредован его способностью регулировать липидный обмен, нарушение которого приводит к развитию атеросклероза.

Витамин D и атеросклероз

Атеросклероз наряду с АГ считается основной и независимой причиной патологии ССС. Дислипидемия сопровождается отложением холестерина, триглицеридов в интиме сосудов, вследствие чего формируются атероматозные бляшки. Атерогенными свойствами обладают липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), а также аполипопротеид В (ароВ). Протективные же свойства характерны для липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые обеспечивают удаление холестерина из пораженной интимы. Основным компонентом ЛПВП является аполипопротеид А1 (ароA1). Соотношение уровней атерогенных и антиатерогенных липопротеидов ApoB/apoA1 (или ЛПНП/ЛПВП) используют как показатель нарушений липидного обмена и риска развития атеросклероза. В частности высокий индекс ApoB/apoA1 является хорошим предиктором ССЗ и используется в качестве маркера риска инфаркта миокарда.

В места отложения холестерина привлекаются моноциты и лимфоциты, усиливается местная продукция ряда цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и др. Все это сопровождается последующим разрастанием в интиме соединительной ткани и развитием кальциноза, что приводит к деформации и сужению просвета сосудов, вплоть до их полной облитерации. Особо опасен атеросклероз сосудов миокарда, который ведет к развитию ишемической болезни сердца.

Ряд проведенных исследований демонстрирует связь уровней витамина D с неблагоприятными изменениями липидного профиля. Установлена прямая корреляция значений 25(OH)D с показателями ЛПВП и apoA1, а также отрицательная – с уровнями ЛПНП и триглицеридов. Так, в Финляндии было проведено комплексное обследование 2822 представителей местного населения в возрасте от 45 до 74 лет [27]. Из них женщин было 1474 (52,2%), мужчин – 1348 (47,8%). Изучение показателей липидограммы показало, что повышенные уровни триглицеридов (>1,7 ммоль/л), а также высокие показатели соотношений ApoB/apoA1 сочетались со сниженными концентрациями в сыворотке крови 25(OH)D как у мужчин (P<0,001), так и у женщин (P<0,001). Причем выявленные ассоциации оставались статистически значимыми даже после проведения многомерного анализа, выполненного с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, месяц отбора проб, физическую активность, курение, окружность талии.

Monica Verdoia и соавт. [33] обследовали большую группу пациентов, которым производилась коронарная ангиография. Из них 70,4% (n=1484) имели гиповитаминоз D. Авторы исследования установили, что значения 25(OH)D имели обратную взаимосвязь с уровнями общего холестерина (Р=0,002), ЛПНП (Р<0,001) и триглицеридов (Р=0,01). При этом они показали, что наличие у пациента дефицита VD опосредованно через нарушения липидного обмена определяло повышенный риск ишемической болезни сердца (OR=1,32, P=0,004), в том числе тяжелого течения данного заболевания (OR=1,18; P=0,05).

Благоприятное влияние витамина D на липидный профиль отмечено и в работе, выполненной в университете Tromsø, северная Норвегия [18]. Проведенный норвежскими учеными анализ результатов обследования более 13 тыс. лиц показал, что высокие уровни 25(OH)D обуславливают значительное (P<0,05) снижение уровней триглицеридов и индекса ЛПНП/ЛПВП. При статистической обработке данных было исключено влияние пола, возраста, индекса массы тела и месяца забора биоматериала на полученные результаты.

Целью работы Qin X.F. и соавт. [29] явилось изучение целесообразности назначения препаратов витамина D в терапии гиперхолестеринемии. Всего в двойном слепом плацебо контролируемом эксперименте участвовали 56 жителей Пекина, имеющих нарушения липидного обмена. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 28 человек. Представителям первой группы дополнительно к статинам был назначен витамин D в дозе 2000 МЕ/сут. Остальные вместо витамина получали плацебо. Показатели липидограммы оценивали в начале исследования, а также через 1, 3 и 6 месяцев лечения. Анализ полученных результатов показал, что прием витамина D привел к увеличению концентрации сывороточных уровней 25(OH)D на 16,3±11,4 нг/мл (Р<0,001). Через 6 месяцев наблюдения в группе лиц, получавших препараты витамина D, по сравнению с группой контроля установлено значительное снижение концентраций холестерина и триглицеридов. Разница вышеуказанных показателей между группами составила, соответственно, 22,1 мг/дл (Р<0,001) и 28,2 мг/дл (Р<0,001). Своими результатами авторы подтвердили благоприятное действие витамина D на липидный обмен и предположили возможность использования витамина в качестве адъювантной терапии для пациентов с гиперхолестеринемией.

Следует отметить, что, согласно современным представлениям, важным компонентном патогенеза атеросклероза является воспалительный процесс, в обеспечении которого серьезное значение отводится провоспалительным цитокинам. Главным образом макрофаги и Т-лимфоциты, мигрирующие в зоны атеросклеротических поражений, производят широкий спектр провоспалительных цитокинов, которые выполняют ключевую роль в прогрессировании атеросклероза. Кроме того, на данный момент есть весомые доказательства участия в атерогенезе С реактивного белка (СРБ). Считается, что СРБ специфически связывается с молекулами холестерина в интиме сосудов, вследствие чего происходит активация комплемента и инициация воспалительного процесса. СРБ обнаруживается в атеросклеротических бляшках, отражает вялотекущее воспаление в интиме сосуда и его концентрация проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта.

Регулирование иммунной/воспалительной реакОбзоры Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 2, 2015 г. 11 Обзоры ции в интиме сосудов является одним из наиболее достоверных из изученных механизмов антиатерогенного действия витамина D [35]. Антивоспалительный эффект витамина D реализуется разными путями. Витамин D оказывает стимулирующее действие на производство оксида азота и ингибирует продукцию активных форм кислорода, оксидативный стресс. Отмечено, что витамин D подавляет экспрессию циклооксигеназы-1 и -2, ферментов, которые участвуют в синтезе простаноидов (простагландины, простациклины, тромбоксаны). Как известно, снижение активности циклооксигеназ ослабляет выраженность воспалительного процесса за счет уменьшения уровня простагландинов и экспрессии провоспалительных цитокинов. Кроме того, участвуя в регуляции функциональной активности макрофагов, 1,25(OH)2D способствует также снижению их воспалительного потенциала. Витамин D ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, вследствие чего предупреждает их морфологические изменения и секрецию ими воспалительных молекул. Воздействие витамина D на иммунокомпетентные и гладкомышечные клетки сопровождается подавлением экспрессии ИЛ-6, ФНО-α и повышением синтеза антивоспалительного ИЛ-10.

Наряду с вышеизложенным, протективная роль витамина D в отношении развития атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии опосредована и его способностью снижать продукцию СРБ. Для определения значимости назначения препаратов витамина D в изменении уровня циркулирующего СРБ проведен мета-анализ, в который были включены результаты исследований, опубликованных до февраля 2014 г. и представленные в PubMed, Web of Science и Cochrane library [11]. Для статистической обработки данных было отобрано 10 исследований, объединивших 924 участника. Проведенный мета-анализ показал, что прием препаратов витамина D значительно снижает уровень СРБ в сыворотке крови (на 1,08 мг/л). Причем более выраженное уменьшение значений данного показателя (на 2,21 мг/л) обнаружено в подгруппе у лиц, имеющих исходные концентрации СРБ в пределах ≥5 мг/л

Следует отметить, что для показателей витамина D обнаружены ассоциации и с другими маркерами воспаления. Так, Mellenthin L. с соавт. [26] провели комплексное обследование взрослого населения Померании. Были изучены уровни 25(OH)D и ряд показателей воспалительного процесса у 2723 мужчин и женщин в возрасте 25-88 лет. Авторы работы установили достоверные обратные связи уровней витамина D с концентрациями фибриногена в общей группе обследованных (Р<0,01) и количеством лейкоцитов в крови у курильщиков (Р=0,02). Помимо того, была установлена U-образная зависимость от концентраций 25(OH)D значений СРБ (Р<0,01).

Кроме вышеизложенного, дефицит VD может опосредованно повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений через нарушения углеводного обмена и участие в патогенезе сахарного диабета.

Витамин D и сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) развивается вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина, что приводит к стойкому увеличению содержания глюкозы в крови – гипергликемии. Патология характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого. Неблагоприятные последствия заболевания в первую очередь сводятся к развитию осложнений, среди которых ведущее место занимают микро- и макрососудистые нарушения. Именно они являются основной причиной инвалидизации и смертности среди диабетиков. Лечение осложнений СД и ранний выход пациентов на инвалидность требуют больших затрат как для общества в целом, так и для каждого отдельно взятого пациента.

Имеющиеся к настоящему времени многочисленные исследования демонстрируют неопровержимые доказательства снижения уровня витамина D при СД 1 и 2 типов [4, 6, 8, 17]. Кроме того, низкие значения 25(OH)D ассоциируются с увеличением таких маркеров диабета, как HbA1c, HOMA-IR, снижением чувствительности к инсулину QUICKI [13, 21, 34]. Причем ряд из этих корреляций установлен не только для пациентов с СД, но и у здоровых лиц и преддиабетиков [5, 20].

Это свидетельствует о том, что дефицит или недостаточность витамина D могут играть определенную роль в развитии нарушений в энергетическом и углеводном балансе, способствовать формированию инсулинорезистентности и в конечном итоге – СД с характерными для него сосудистыми осложнениями. О наличии обратных корреляционных связей уровней 25(ОН)D в сыворотке крови со степенью сосудистых нарушений при СД2 свидетельствуют результаты исследования, проведенного в Украине [1]. Установлено, что дефицит VD характеризуется увеличением частоты макрососудистых поражений нижних конечностей по данным реовазографии (Р<0,05). Дефицит VD также способствует ухудшению течения сосудистых по